华东师范周剑团队与贵州中医药大学周英团队：双功能三氟甲基硅试剂Me2(CH2Cl)SiCF3介导的三氟甲基六元硅氧杂环的串联合成

导语

通过在三甲基硅试剂中引入官能团来替代硅原子上的一个甲基，华东师范大学周剑教授团队近年来设计开发了三类新型双功能硅试剂（BSR）：Me₂(CH₂Cl)SiCN、Me₂(CH=CH₂)SiCN和Me₂(CH₂Cl)SiCF₃。其特点在于可通过调节试剂的电性和位阻效应控制选择性的同时，还可在与羰基加成反应得到的硅醚产物硅原子上预设一个官能团，进而通过分子内反应转移到最终产物中，从而提高硅试剂的原子利用率，实现一些分子间反应不能实现的转化（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8730; Org. Lett. 2020, 22, 2099; Org. Lett. 2021, 23, 21, 8471; CCS Chem. 2022, 4, 2140; Chem. Sci. 2022, 13, 3519; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208861）。最近，利用新发展的双功能三氟甲基硅试剂Me₂(CH₂Cl)SiCF₃，他们有效解决了酮不对称三氟甲基化反应面临的对映选择性不高、底物普适性局限等问题，并利用氯甲基官能团实现了烯酮的不对称三氟甲基化/Finkelstein/光催化环化串联反应，高选择性地构建了三氟甲基手性五元硅氧杂环（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208861）。在此基础上，华东师范大学周剑教授团队与贵州中医药大学周英团队合作，进一步探索发现了该三氟甲基试剂Me₂(CH₂Cl)SiCF₃中氯甲基官能团作为亲电性基团的新反应性，实现了其与β-酯基或β-氰基酮的三氟甲基硅基化/分子内S_N2环化串联反应，从而高选择性地构建了一类结构新颖的三氟甲基六元硅氧杂环。相关成果近日在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03393）。

前沿科研成果

双功能三氟甲基硅试剂Me₂(CH₂Cl)SiCF₃介导的三氟甲基取代六元硅氧杂环的串联合成

硅氧杂环是一类在材料、医药、农药以及合成化学等领域有广泛应用的重要有机硅烷（图1）。其中，氟代硅氧杂环虽在许多应用方面展示出潜在性能，例如三氟甲基取代的Martin’s螺硅氧烷（A）或用于交叉偶联反应的硅基转移剂（B），但其构建方法依然非常有限，亟待发展。因此，发展高效高选择性的可构建氟代硅氧杂环的实用方法具有重要意义。

图1、硅氧杂环的重要性 （来源: Org. Lett.）

另一方面，虽然三甲基硅亲核试剂（TMS-Nu）与羰基化合物的加成反应是制备硅醚类化合物的有效策略，但该策略目前还无法应用于硅氧杂环的构建。这是因为TMS通常无法被利用进入到最终产物（图2A）。为解决这一问题，华东师范大学周剑教授团队通过利用官能团替换三甲基硅试剂中硅原子上的一个甲基，设计开发了三类双功能硅试剂（BSR）：Me₂(CH₂Cl)SiCN（1a），Me₂(CH=CH₂)SiCN（1b），和Me₂(CH₂Cl)SiCF₃（1c），利用引入的官能团在调节试剂的空间和电子性质以提高它们在对映选择性反应中性能的同时作为串联合成手柄。例如，发展双功能氯甲基硅氰化试剂1a在挑战性脂肪酮的不对称硅氰化反应中获得了史无前例的高对映选择性，且引入的氯甲基为串联合成氯甲基乙酰基取代手性叔醇提供了有效途径。双功能乙烯基硅氰烷1b可作为乙烯的等当体通过硅氰化/DA反应参与的串联合成多功能环己烷衍生物。最近新发展的双功能氯甲基三氟甲基硅试剂Me₂(CH₂Cl)SiCF₃（1c）不仅在酮的对映三氟甲基化反应中取得了优秀的对映选择性，还通过三氟甲基硅基化/Finkelstein/光催化的环化串联反应实现了三氟甲基取得的手性硅氧杂环的高选择性合成。近日，华东师范大学周剑教授团队与贵州中医药大学周英团队合作实现了Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-酯基或β-氰基酮的三氟甲基硅基化/分子内S_N2串联环化反应，不仅为新型三氟甲基取代的六元硅氧杂环的高效高选择性合成提供了一种有效方法，还揭示了该试剂中氯甲基官能团作为亲电性基团的新角色。

图2、Me₃Si-Nu与BSR的对比和该研究设计（来源: Org. Lett.）

首先，作者对Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-酯基酮的三氟甲基硅化反应进行了条件优化，发现以甲苯做溶剂，使用20 mol% TMAF可获得最优反应结果，以96%的产率获得目标产物3a（图3A）。随后，作者对3a的分子内S_N2环化反应进行了优化，3a在乙醚作溶剂和LiHMDS作碱的条件下，能以93%的产率和>20:1 dr值获得硅氧杂环4a（图3B）。最终结合上述最优条件，作者成功从Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-酯基酮出发，以高达89%的产率和>20:1 dr值实现了六元硅氧杂环4a的串联合成（图3C）。

图3、Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-酯基酮反应条件的优化 （来源: Org. Lett.）

在确定了最优条件后，作者考察了Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-酯基酮的三氟甲基硅基化/S_N2环化串联反应的底物普适性，发现不同的β-酯基酮与Me₂(CH₂Cl)SiCF₃反应时，均能以优秀的产率和非对映选择性获得含三氟甲基的六元硅氧杂环4（图4）。

图4、Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-酯基酮串联反应的底物扩展（来源: Org. Lett.）

作者进一步考察了Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-氰基酮的三氟甲基硅基化/S_N2环化串联反应的底物普适性，不同的β-氰基酮与Me₂(CH₂Cl)SiCF₃反应均能以中等到良好的产率和优秀的非对映选择获得三氟甲基取代的六元硅氧杂环7。遗憾的是，γ-氰基酮与Me₂(CH₂Cl)SiCF₃发生三氟甲基硅基化后，无法实现S_N2关环反应得到七元硅氧杂环7n（图5）。

图5、Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-氰基酮串联反应的底物扩展（来源: Org. Lett.）

上述反应所合成的三氟甲基硅氧杂环的酯基和氰基通过还原或水解等简单操作可高效转化为含醇羟基、醛基、羧基和氨基的硅氧杂环。结构多样的转化及产物克级规模合成进一步展示了该方法的实用性（图6）。

图6、合成方法的实用性考察（来源: Org. Lett.）

最后，作者还实现了Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-氰基酮的不对称串联三氟甲基硅基化/S_N2环化串联反应，以良好的产率以及80-92%的ee值和>20:1 dr值获得相应的手性三氟甲基六元硅氧杂环（图7）。

图7、Me₂(CH₂Cl)SiCF₃与β-氰基酮不对称反应的底物扩展（来源: Org. Lett.）

这一成果近期发表在Org. Lett.（Chuan-Wen Lei, Xi-Yu Wang, Bo-Shuai Mu, Jin-Sheng Yu, Ying Zhou, Jian Zhou, Org. Lett., 2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03393），华东师范大学周剑教授、余金生研究员和贵州中医药大学周英教授为该论文的通讯作者，贵州中医药大学教师雷传文为第一作者。该项工作主要得到了国家自然科学基金、国家重点研发项目基金和上海市科技创新行动计划基金等的资助。

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通讯作者简介

周剑教授简介： 周剑，华东师范大学化学与分子工程学院教授，博士生导师。本科毕业于四川师范大学；2004年毕业于中科院上海有机所，获理学博士学位（导师：唐勇研究员）；先后在日本东京大学Shu Kobayashi和德国马普煤炭研究所Benjamin List课题组从事博士后研究，于2008年底加入华东师范大学。研究兴趣在于立足协同催化的理念，结合新催化剂和新试剂的设计开发，发展导向具有手性季碳的药物优势骨架的不对称催化构建新方法；在J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Nat. Commun.; Chem. Sci.等国际知名期刊已发表SCI论文100余篇。曾获国家自然科学基金委优秀青年基金资助（2012年）；上海市优秀学术带头人（2013年）；国家自然科学基金委杰出青年基金资助（2017年）；入选科技部“中青年科技创新领军人才”（2018年）和英国皇家化学会会士（2014年）。
周英教授简介： 周英，现任贵州中医药大学副校长，二级教授，博士生导师。入选国家百千万人才工程，被授予“国家有突出贡献中青年专家”荣誉称号，享受国务院政府特殊津贴，国家重点研发计划首席科学家，教育部新世纪优秀人才，全国宝钢优秀教师，贵州省省管专家等。博士毕业于北京大学医学部，后赴美国肯塔基大学医学中心开展博士后研究。主要致力于以天然活性成分作为先导化合物的新药研发。近五年来，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金、贵州省重大专项等科研项目30余项，以第一作者或通讯作者发表核心以上学术论文230余篇，SCI收录74篇（其中一区12篇，二区6篇），授权发明专利28项，出版专著2部，制定药材地方标准28项，主持开发刺梨和铁皮石斛等新产品17个，获贵州省自然科学二等奖（排名第一）1项。
余金生研究员简介： 余金生，华东师范大学化学与分子工程学院研究员，博士生导师。2016年博士毕业于华东师范大学（导师：周剑教授）；随后获日本JSPS资助在东京微生物化学研究所进行博士后研究（导师：Masakatsu Shibasaki教授）；2019年2月引进到华东师范大学开展研究工作。主要致力于含氟和硅手性有机化合物的高效高选择性构建及应用研究。在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Nat. Commun.等国际期刊以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇。

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